Sällsynta kardiovaskulära sjukdomar och lungsjukdomar
Sällsynta kardiovaskulära sjukdomar och lungsjukdomar utgör en mångfacetterad grupp av tillstånd som påverkar hjärta, blodkärl och lungor. Dessa sjukdomar är ofta svårdiagnostiserade och svårbehandlade, och i många fall saknas effektiva behandlingsalternativ. Cereno Scientific har sedan starten haft ett starkt fokus på att utveckla nya behandlingar inom området kardiovaskulära sjukdommar. De indikationer som är särskilt relevanta för bolagets läkemedelsportfölj presenteras vidare i detta avsnitt.
Även om varje enskild sällsynt sjukdom drabbar ett begränsat antal människor, utgör de tillsammans en betydande global hälsoutmaning. Det finns uppskattningsvis mellan 6 000 och 8 000 sällsynta sjukdomar, och upp till 6 procent av världens befolkning beräknas vara drabbad. Det motsvarar cirka 30 miljoner personer i Europa och mellan 260 och 450 miljoner globalt. Trots att dessa sjukdomar är ovanliga var för sig, kännetecknas de ofta av ett stort medicinskt behov. Många av sjukdomarna har bristfälliga behandlingar och kan kraftigt försämra en persons livskvalitet.
Inom det kardiovaskulära området utgör sällsynta sjukdomar som pulmonell arteriell hypertension (PAH) särskilda utmaningar, både när det gäller diagnos och behandling.
Motsvarande gäller för sällsynta lungsjukdomar, som omfattar en rad tillstånd och påverkar uppskattningsvis 1,2–2,5 miljoner människor i USA och 1,5–3 miljoner i Europa. De flesta av dessa sjukdomar är kroniska (långvariga) och idiopatiska (utan känd orsak). Vissa är begränsade till lungorna, medan andra har ett systemiskt ursprung eller påverkar flera organ, exempelvis pulmonell hypertension till följd av interstitiell lungsjukdom (PH-ILD) och idiopatisk lungfibros (IPF).
Trots senaste årens framsteg är de flesta tillgängliga behandlingar fortfarande symtomlindrande eller stödjande snarare än sjukdomsmodifierande. Några sjukdomsmodifierande terapier har godkänts under de senaste åren, men dessa är ofta förknippade med betydande biverkningar. Detta understryker det fortsatta behovet av effektiva och väldokumenterade sjukdomsmodifierande behandlingar med gynnsam tolerabilitet och säkerhetsprofil.
Pulmonell arteriell hypertension (PAH)
Pulmonell arteriell hypertension (PAH) är en sällsynt, progressiv sjukdom som drabbar blodkärlen i lungorna och leder till högt blodtryck i lungcirkulationen. I de flesta fall är orsaken okänd. Sjukdomen kännetecknas av förtjockning och förträngning av de små lungartärerna, samt bildandet av karakteristiska plexiforma lesioner, vilket begränsar blodflödet från hjärtats högra kammare till lungorna. Med tiden bidrar dessa förändringar, i kombination med ökad vävnadsärrbildning (fibros), till minskad kärlelasticitet och ökat motstånd mot blodflödet. Denna process, kallad vaskulär ombyggnad (eng. vascular remodeling), leder till förhöjt tryck i lungartärerna och försämrad cirkulation. I senare stadier kan även små blodproppar (tromboser) bildas lokalt och ytterligare förvärra tillståndet. I de flesta fall utvecklas så småningom högersidig hjärtsvikt, då hjärtat inte längre orkar hantera den ökade belastningen.
Sjukdomsförloppet i patienter med PAH: När sjukdomen PAH fortskrider utsätts högerhjärtkammare och blodkärlen i lungorna för allt större belastning och motstånd tills hjärtat till slut inte orkar längre. För många patienter sker detta bara några år efter diagnos.
PAHs globala påverkan, årligen:
- Ca 80 000 människor med PAH i USA och EU
- Ca 9 500 dödsfall i USA och EU
- Omkring 3,1 miljarder USD är den samhällsekonomiska kostnaden i USA
- Omkring 2 miljarder EUR är den samhällsekonomiska kostnaden i EU
Högersidig hjärtsvikt vid PAH
När lungkärlen blir förträngda och stela måste hjärtats högra sida, särskilt höger kammare, arbeta hårdare för att pumpa blod genom lungorna. Den ökade belastningen kan leda till att hjärtats trikuspidalklaff börjar läcka (trikuspidalregurgitation), vilket i sin tur orsakar vätskeansamling, förstoring av höger kammare och försämrad pumpfunktion. Illustrerat nedan visas hur denna onda cirkel av tryck och överbelastning försvagar hjärtat över tid och leder ofta till högersidig hjärtsvikt, vilket är den vanligaste dödsorsaken hos PAH-patienter.
Utveckling av högersidig hjärtsvikt: Med tiden orsakar PAH trikuspidalregurgitation (TR), vilket gör att högerkammaren försvagas tills den till slut ger upp.
Påverkan på patienternas liv
PAH påverkar livskvaliteten i hög grad. Vanliga symtom är andfåddhet, trötthet, bröstsmärta, svullnad, svimningar och hjärtklappning. Dessa symtom begränsar ofta vardagliga aktiviteter och har stor påverkan på fysisk, psykisk och social hälsa. En pågående global undersökning från Pulmonary Vascular Research Institute (PVRI) visar att de flesta PAH-patienter upplever att sjukdomen i hög utsträckning påverkar deras vardag.
Största bördorna enligt PAH patienter:
- 74% uppger negativ påverkan på arbetsförmågan
- 54,5% har handikapp på grund av pulmonell hypertension (PH)
- 60% har svårt att gå korta sträckor eller gå i trappor
PAH är vanligare hos kvinnor, särskilt i åldern 30 till 60 år. Den genomsnittliga åldern vid diagnos varierar mellan 53 och 69 år. Globalt uppskattas cirka 192 000 personer leva med PAH, varav ungefär hälften finns i USA och Europa.
Nuvarande behandlingslandskap och behov
PAH är ett allvarligt, försvagande tillstånd som förvärras över tid och inte förbättras spontant. Utan behandling är den genomsnittliga överlevnaden cirka 2,5 år. Med dagens standardbehandlingar kan överlevnaden öka till cirka 7,5 år. Det finns i nuläget inget botemedel mot PAH, förutom lungtransplantation vilket är ett ingrepp som många patienter är för sjuka för att genomgå.
Den nuvarande standardbehandlingen består främst av vasodilaterande läkemedel, som lindrar symtomen och i viss mån måttligt kan bromsa sjukdomsutvecklingen i kombination med stödjande terapier. Dessa behandlingar förändrar dock inte sjukdomsförloppet och är ofta förknippade med biverkningar, särskilt hos patienter med andra hälsotillstånd. Det nyligen godkända läkemedlet sotatercept (Winrevair™, Merck) markerar en ny utveckling inom området, men dess långsiktiga effekt utvärderas fortfarande.
Mot bakgrund av dagens begränsade behandlingsalternativ finns ett tydligt och brådskande behov av nya terapier som inte bara är säkrare och bättre tolererade, utan också har sjukdomsmodifierande egenskaper. Det vill säga behandlingar som angriper de bakomliggande sjukdomsmekanismerna i PAH och kan förbättra och förlänga patienternas liv.
Behandlingsmål och hur framsteg mäts
De främsta målen vid behandling av PAH är att bromsa sjukdomens utveckling, lindra symtom, förbättra fysisk kapacitet och tillbakabilda sjukliga kärlförändringar (eng. reverse vascular remodeling). I förlängningen syftar behandlingen till att förbättra livskvalitet, funktionsnivå och överlevnad genom sjukdomsmodifierande behandlingar.
Behandlingsresultat utvärderas vanligtvis med hjälp av:
- Riskbedömningsverktyg, exempelvis REVEAL risk score
- Funktionsklass, such as NYHA/WHO, vilka speglar fysisk kapacitet och symtombörda
- Hemodynamiska parametrar, i såsom genomsnittligt tryck i lungartären (mPAP) och lungkärlsresistens (PVR)
Tillsammans ger dessa mått ett viktigt underlag för att följa sjukdomsförloppet och utvärdera behandlingens effekt över tid.
Interstitiella lungsjukdomar (ILD)
Interstitiella lungsjukdomar (ILD) utgör en bred grupp sjukdomar som orsakar ärrbildning (fibros) i och omkring lungornas luftblåsor (alveoler) och luftvägar. Lungans interstitium, området mellan alveolerna och de små blodkärlen, innehåller bindväv som spelar en avgörande roll i gasutbytet. När vi andas passerar syre genom alveolerna och interstitiet in i blodet, medan koldioxid rör sig i motsatt riktning för att andas ut.
När fibros utvecklas blir lungorna stela och förlorar sin förmåga att effektivt överföra syre, vilket gör andningen allt mer ansträngande. Med tiden kan detta kraftigt begränsa patientens förmåga att klara vardagliga aktiviteter och avsevärt försämra livskvaliteten.
En viktig faktor som påverkar överlevnaden hos ILD-patienter är utvecklingen av pulmonell hypertension (PH) sekundärt till lungfibros. Pulmonell hypertension uppmärksammas allt mer som en central komplikation vid fibrotiska lungsjukdomar och kan komma att bli en hörnsten i vården av dessa patienter. Bland patienter med lungfibros som remitteras för lungtransplantation förekommer pulmonell hypertension i cirka 25% av fallen.
Pulmonell hypertension vid ILD (PH-ILD) är förknippad med sämre prognos och avsevärt högre dödlighet. Studier visar att patienter med ILD som utvecklar pulmonell hypertension har en treårig överlevnad på endast 32%, vilket understryker hur allvarlig denna komplikation är.
Epidemiologi och vanliga former av ILD
Den globala förekomsten av ILD uppskattas till mellan 6,3 och 71 fall per 100 000 invånare, beroende på skillnader i diagnosmetoder och definitioner mellan olika studier.
Bland de olika formerna av ILD:
- Idiopatisk lungfibros (IPF) är den vanligaste formen och står för ungefär en tredjedel av alla ILD-fall.
- Hypersensitivitetspneumonit utgör cirka 15% av fallen.
- ILD kopplad till bindvävssjukdom (CTD-ILD) står för omkring 25%.
Samtliga av dessa tillstånd har fibros i lungan som gemensam nämnare, men skiljer sig åt vad gäller orsak, sjukdomsförlopp och behandlingsstrategier. Oavsett typ är fibros och utvecklingen av pulmonell hypertension avgörande faktorer bakom den försämrade prognosen hos patienter med ILD.
Idiopatisk lungfibros (IPF)
Idiopatisk lungfibros (IPF) är en kronisk, progressiv fibrotisk interstitiell lungsjukdom (ILD) som orsakar gradvis ärrbildning i lungorna, vilket leder till en successiv försämring av lungfunktionen. Patienter upplever vanligtvis symtom såsom kraftig torrhosta, trötthet och ökande andfåddhet vid fysisk ansträngning (ansträngningsdyspné). Med tiden skadar den tilltagande fibrosen lungvävnaden (parenkymet) och stör det normala gasutbytet, vilket i slutändan kan leda till andningssvikt.
Den genomsnittliga åldern vid diagnos är 66 år, och män drabbas oftare än kvinnor. Den uppskattade förekomsten av IPF är 5,67 per 10 000 invånare i USA och 3,58 per 10 000 i EU.
Sjukdomsutveckling av IPF: När IPF-sjukdomen fortskrider utvecklas fibros vilket med tiden så småningom kan leda till att patienten drabbas av andningssvikt. Cereno Scientifics läkemedelskandidat CS014 har potential att förebygga och tillbakabilda fibros som bildas vid IPF, vilket visats i prekliniska modeller.
Pulmonell hypertension vid IPF
Pulmonell hypertension (PH) utvecklas ofta som en komplikation till IPF. Förekomsten uppskattas till mellan 8–15 % i tidiga sjukdomsstadier, men överstiger 60 % hos patienter som genomgår utredning inför lungtransplantation.
Förekomsten av PH hos patienter med IPF är särskilt oroande eftersom det är en stark indikator på både ökad sjuklighet och dödlighet. Pulmonell hypertension förvärrar sjukdomsbilden ytterligare genom att ytterligare minska fysisk kapacitet och kraftigt försämra överlevnaden.
Nuvarande behandlingsmöjligheter och behov
Det finns i dagsläget ingen botande behandling för IPF, och den förväntade överlevnaden efter diagnos är i genomsnitt 3 till 5 år. Behandlingsalternativen är begränsade till två godkända antifibrotiska läkemedel: nintedanib och pirfenidon. Dessa behandlingar har visat sig bromsa nedsättnigen i lungfunktion och sjukdomsutveckling, men de är ofta förknippade med biverkningar och toleransproblem. De kan inte heller stoppa eller vända den underliggande fibrosutvecklingen.
Lungtransplantation är det enda behandlingsalternativet som påtagligt kan förlänga överlevnaden vid IPF, med en genomsnittlig överlevnad på 4–5 år efter transplantation. Begränsad tillgång till donatororgan och risken för kronisk avstötning gör dock att denna möjlighet inte är tillgänglig för många patienter.
Dessutom har de antifibrotiska behandlingarna inte studerats i tillräcklig omfattning hos patienter med pulmonell hypertension till följd av IPF. Nya data tyder på att standardbehandling med antifibrotika inte förbättrar prognosen hos denna patientgrupp. Särskilt har patienter med IPF och förhöjt pulmonellt artärsystoliskt tryck (PASP > 50 mmHg), som behandlats med pirfenidon eller nintedanib, uppvisat signifikant sämre överlevnadsutfall.
Det råder därför ett tydligt och fortsatt behov av nya sjukdomsmodifierande behandlingar som effektivt kan hantera fibrosen och samtidigt uppvisa gynnsam säkerhet och tolerabilitet, särskilt hos patienter med samtidig pulmonell hypertension. Att möta detta behov skulle kunna förbättra både fysisk funktion, livskvalitet och överlevnad för personer som lever med IPF.
Sällsynta trombotiska sjukdomar
Sällsynta trombotiska sjukdomar utgör en grupp ovanliga men potentiellt livshotande tillstånd som kännetecknas av onormal blodproppsbildning i vener eller artärer. Till skillnad från vanligare trombotiska händelser såsom djup ventrombos (DVT) eller lungemboli (LE), uppträder dessa sjukdomar ofta i ovanliga kärlområden och kan bero på genetiska faktorer eller autoimmuna mekanismer.
Exempel på sällsynta trombotiska sjukdomar inkluderar:
- Antifosfolipidsyndrom (APS)
- Heparininducerad trombocytopeni (HIT)
- Trombotisk trombocytopen purpura (TTP)
Kliniska utmaningar och behov
Dessa tillstånd uppvisar ofta ospecifika eller atypiska symtom, vilket gör diagnosen svår och ofta fördröjd. Specialiserade tester, som ADAMTS13-aktivitet vid misstänkt TTP eller antikroppstestning för antifosfolipidsyndrom, krävs ofta för att säkerställa diagnos.
Trots sin sällsynthet innebär dessa sjukdomar en hög klinisk belastning till följd av akuta sjukdomsförlopp, risk för återfall och potentiellt allvarliga komplikationer.
Behandlingsmöjligheterna har visserligen förbättrats de senaste åren, men det terapeutiska landskapet är fortfarande fragmenterat.
För de flesta sällsynta trombotiska sjukdomar är antikoagulationsbehandling standard, vilket kan vara effektivt men ofta innebär en betydande blödningsrisk. Dessutom behandlar dessa läkemedel inte alltid de bakomliggande sjukdomsmekanismerna.
Det finns därför ett tydligt och fortsatt behov av nya behandlingar som kan förebygga trombos utan att kraftigt öka blödningsrisken. Säkrare och mer riktade terapier skulle kunna förändra behandlingsstrategin och förbättra prognosen för patienter med dessa ovanliga men allvarliga tillstånd.
Antifosfolipidsyndrom (APS)
Antifosfolipidsyndrom (APS) är en systemisk tromboinflammatorisk sjukdom som kännetecknas av vaskulära blodproppar (trombos) och/eller graviditetskomplikationer, kopplat till förekomsten av ihållande förhöjda nivåer av antifosfolipidantikroppar (aPL).
APS kan förekomma som en primär sjukdom (utan annan bakomliggande sjukdom) eller sekundärt, oftast i samband med autoimmuna sjukdomar som systemisk lupus erythematosus (SLE). I sällsynta fall kan patienter utveckla katastrofalt antifosfolipidsyndrom (CAPS), en allvarlig form där blodproppar bildas i många små kärl i flera organ samtidigt, vilket leder till multiorgansvikt och hög dödlighet.
Patologi och klinisk påverkan
Den underliggande sjukdomsmekanismen i APS drivs av aktivering av immunceller och blodplättar. Antifosfolipidantikroppar aktiverar immunsystemet och utlöser NETosis, frisättning av neutrofila extracellulära fällor (NETs) i blodbanan, samt stimulerar proppbildning via blodplättar. Detta orsakar mikrovaskulär trombos, vilket kan leda till organskada och nedsatt funktion.
Ett kännetecken för APS är minskade nivåer av cykliskt AMP (cAMP) i neutrofiler, vilket bidrar till ytterligare immunaktivering och ökad proppbildning. Den globala prevalensen av APS uppskattas till cirka 50 per 100 000 personer, med tydliga könsskillnader i förekomst.
Nuvarande behandling och behov
Grunden i behandlingen av APS är antikoagulantia, inklusive:
- Acetylsalicylsyra (ASA)
- Warfarin eller andra vitamin K-antagonister
- Direkta orala antikoagulantia (DOAK) såsom rivaroxaban (i utvalda fall)
Dessa terapier är effektiva för att förebygga trombos i stora blodkärl i cirka 80% av fallen, men de skyddar inte mot mikrovaskulär trombosbildning. Följaktligen löper patienter fortsatt risk för organdysfunktion trots behandling.
Det finns därför ett stort behov av nya terapier som kan:
- Förebygga både stora och små kärltromboser
- Minska den bakomliggande immunaktiveringen
- Erbjuda säkrare och mer effektiva alternativ för att bromsa sjukdomsutvecklingen vid APS