CS1 – en HDAC-hämmare med epigenetiska effekter
Målet med utveckling av CS1 är att erbjuda ett sjukdomsmodifierande läkemedel som potentiellt kan bromsa eller vända sjukdomsförloppet och därmed förbättra patientens livskvalitet och förlänga patientens liv.
CS1 är en innovativ formulering av valproinsyra (VPA) och en HDAC-hämmare som har erhållit särläkemedelsstatus (eng. orphan drug designation) för behandling av PAH. CS1s aktiva substans VPA verkar genom epigenetisk modulering med en mångfaldig effektprofil som är tryckreducerande, tillbakabildar den grundläggande kärlomvandlingen samt har anti-fibrotiska, anti-inflammatoriska, och anti-trombotiska egenskaper. CS1 har därmed potential att erbjuda en effektiv, säker och sjukdomsmodifierande PAH-behandling genom epigenetisk modulering och därmed också kunna erbjuda förbättrad livskvalitet samt ökad överlevnad. CS1 har därför potential att påverka sjukdomens underliggande patofysiologi.
Dokumentationen av CS1 och den aktiva substansen VPAs egenskaper har visats genom in vitro-modeller, djurmodeller, fysiologiska data från människa, oberoende epidemiologiska studier och en framgångsrikt genomförd Fas I-studie. I prekliniska studier och kliniska studier av den anti-trombotiska effekten uppvisade CS1 en förbättring av det endogena fibrinolytiska systemet genom att stödja lokal trombolys med hotande blockerande trombos genom effekt på lokal frisättning av t-PA och reduktion av blodets nivåer av PAI-1. Med den kliniska Fas I-studien visade CS1 på en god säkerhet och tolerabilitet, robust reducering av PA-1 och inga problem med blödning.
Sammantaget visar CS1 en lovande potential med en mångfaldig effektprofil med egenskaper som:
- Tryckreducerande
- Tillbakabildar den grundläggande kärlomvandlingen (eng. ”reverse-remodeling”)
- Anti-trombotisk
- Anti-inflammatorisk
- Anti-fibrotisk
Fas II-studie i PAH
CS1:s unika effektprofil har visat sig vara en bra match med den sällsynta sjukdomen PAHs patogenetiska mekanismer och tros kunna ha potential att bli en sjukdomsmodifierande behandling i framtiden.
Utvecklingsprogrammet för CS1 i PAH är förankrat i den särläkemedelsstatus (eng. orphan drug designation, ODD) som beviljades av den amerikanska läkemedelsmyndigheten FDA i mars 2020. FDA beviljar nationell särläkemedelsstatus för att uppmuntra utveckling av läkemedel avsedda för behandling av sällsynta sjukdomar i USA. Flera incitament är associerade med särläkemedelsstatus för att underlätta läkemedelsutvecklingen och de innefattar bland annat sju års marknadsexklusivitet i USA från godkännande, assistans från läkemedelsmyndigheten FDA vid utformning av kliniska studier samt skattelättnader för kvalificerade studiekostnader. Genom den beviljade särläkemedelsstatusen har FDA även indikerat att de anser att CS1 har möjlig potential till att kunna erbjuda patienter med PAH en betydande förbättrad behandling.
En klinisk Fas II-studie pågår för att bekräfta CS1s säkerhet, tolerabilitet och effekt hos patienter med PAH. Ett samarbetsavtal med det globala läkemedelsbolaget Abbott ligger till grund för att Cereno kan använda Abbotts banbrytande teknologi CardioMEMS HF Systemet i studien. Tekniken kommer att användas för att dagligen kontrollera lungtrycket och annan hjärt-lungfunktion hos patienter i Fas II-studien. Studiens primära målsättning är att utvärdera säkerhet och tolerabilitet hos läkemedelskandidaten CS1. Alla relevanta standard-effektmått (eng. endpoints) som använts i tidigare PAH-studier för denna patientgrupp kommer också att bli utvärderade och en validerad uppskattning av risk beräknas samt olika biomarkörer, livskvalitet och olika aspekter på hjärtfunktionen utvärderas. Cereno förväntar sig att den optimala doseringen för senare kliniska studier kommer att kunna bestämmas från studien.
Anmärkningsvärt patientfall
En fallstudie utförd på den första patienten som slutfört studien på en av studieklinikerna visade övertygande effektdata. Under 12 veckors behandling med CS1 visade patienten en 30% minskning av lungtryck och en 20% ökning av hjärtminutvolymen. Patientens övergripande funktionella status förbättrades från NYHA/WHO funktionell klass II till I vid behandlingsperiodens slut, vilket innebär att patienten nästan hade normal funktionell fysisk kapacitet med CS1, utöver stabil konventionell behandling.
Positiva fynd från initiativet om datakvalitetskontroll
I oktober 2023 genomfördes ett initiativ för datakvalitetskontroll (DQCR), med data från CardioMEMS HF System från de första 16 patienterna, med positiva fynd. Datakvalitetskontrollen (DQCR) för CardioMEMS-mätningarna ansågs tillfredsställande med efterlevnad av studieprotokoll och med snabba dataöverföringar från patienters hem till klinik. Effektfynden visade en kliniskt betydelsefull minskning av lungtrycket hos flera patienter som inkluderats i datakvalitetskontrollen, av likvärdig eller större omfattning än i patientfallet.
Expanded Access-programmet för CS1 vid PAH
Sedan den 30:e januari 2024 är CS1 tillgängligt under FDA:s "Expanded Access Program" (EAP) (“Compassionate Use”) som en förlängning av den pågående Fas II-studien som utvärderar CS1 i den sällsynta sjukdomen pulmonell arteriell hypertension (PAH). EAP kommer att ge Cereno möjlighet att samla in säkerhets- och effektdata avseende långtidsexponering av CS1 hos patienter med PAH enligt ett formellt godkänt FDA-protokoll. Programmet för utökad tillgång kommer att ge Cereno möjlighet att samla in säkerhets- och effektdata avseende långtidsexponering av CS1 hos patienter med PAH enligt ett formellt godkänt FDA-protokoll. Programmet är därmed inte bara till potentiell nytta för patienterna, utan möjliggör även för Cereno att samla in ytterligare dokumentation av CS1-användning hos patienter som lider av PAH, vilket kommer att ge värdefull information inför diskussioner med myndigheter samt till utformningen av vår Fas IIb/III-pivotalstudie med CS1.