CS1 – en HDAC-hämmare med epigenetiska effekter
Läkemedelskandidaten CS1 är en innovativ formulering av valproinsyra (VPA) och en HDAC-hämmare som verkar genom epigenetisk modulering, under utveckling som en behandling för den sällsynta sjukdomen PAH. CS1 har potential att bli ett effektivt, säkert och sjukdomsmodifierande läkemedel, som adresserar den underliggande orsaken till sjukdomen genom tillbakabildande av sjukliga kärlförändringar (eng. reverse remodeling).
I prekliniska kardiovaskulära sjukdomsmodeller har HDAC-hämmare visats ha sjukdomsmodifierande potential genom tillbakabildande av sjukliga kärlförändringar, såväl som anti-fibrotiska, anti-inflammatoriska, lungartärtrycksänkande samt anti-trombotiska effekter. CS1:s unika effektprofil passar väl in på de underliggande orsakerna till PAH, vilket positionerar det väl för att adressera dagens stora behov av bättre behandlingsalternativ. Målet med utveckling av CS1 är att förbättra livskvaliteten och förlänga livet för patienter med PAH.
CS1 är en del av Cerenos HDAC-hämmarportfölj, som frigör potentialen av epigenetisk modulering inom kardiovaskulära sjukdomar.
Utvecklingsprogrammet för CS1 i PAH är förankrat i den särläkemedelsstatus, Orphan Drug Designation (ODD) som beviljades av den amerikanska läkemedelsmyndigheten FDA i mars 2020, samt i Orphan Medicinal Product Designation (OMPD) som beviljades av den Europeiska Kommissionen (efter rekommendation av den europeiska läkemedelsmyndigheten EMA) i augusti 2024. Genom den beviljade särläkemedelsstatusen indikerar FDA och EMA att de anser att CS1 har potential att kunna erbjuda patienter med PAH en betydligt förbättrad behandling.
Fas IIa-studie i PAH
CS1-003 är en Fas IIa-studie som utvärderar säkerhet, tolerabilitet, farmakokinetik, och explorativ effekt av CS1 i tillägg till standardbehandling hos patienter med PAH. Studien, som genomfördes vid 10 kliniska studiecenter i USA, randomiserade 25 patienter till CS1-behandling, av vilka 21 patienter slutförde behandlingen utan avvikelser från protokollet. Topline-resultat presenterades i tredje kvartalet 2024.
CS1 – Fas IIa-säkerhetsdata – Den primära endpointen säkerhet och tolerabilitet uppnådd
Den primära endpointen säkerhet och tolerabilitet uppnåddes.
- Inga CS1-relaterade allvarliga biverkningar inklusive sjukhusinläggning/dödlighet.
- Inga förändringar i levervärden eller kliniskt signifikant läkemedelsrelaterad minskning av blodplättar eller blödning sågs i studien.
- CS1 var vältolererat.
CS1 Fas IIa – Övertygande positiv påverkan på explorativa kliniska effektparametrar
Effektdata från tre doser slogs samman till följd av tillräcklig terapeutisk läkemedelsexponering (plasmakoncentration) även i den lägsta dosgruppen.
CS1 visade övertygande positiv påverkan på explorativa kliniska parametrar redan efter 12 veckors behandling:
- REVEAL-riskpoäng:
-
- 43% (9/21) av patienterna förbättrade sin riskpoäng
- 71% (15/21) av patienterna förbättrade eller hade stabila riskpoäng
- Funktionell klass:
- 33% (7/21) av patienterna förbättrades i funktionell klass
- 86% (18/21) av patienterna förbättrades eller hade stabil funktionell klass
- Genomsnittligt lungartärtryck (mPAP, AUC):
- 67% (14/21) av patienterna hade beständig trycksänkning
CS1:s kliniska Fas IIa-studiedata, tillsammans med preklinisk information, är i linje med tillbakabildande av patologiska kärlförändringar
En djupanalys av en subgrupp av patienter som svarade anmärkningsvärt bra på behandlingen visade:
- 25% (5/21) patienter svarade på CS1 med anmärkningsvärt stor minskning av pulmonell kärlresistens (PVR minskat med >30%, från 35–51% och 45% i genomsnitt) i linje med den föreslagna verkningsmekanismen för att tillbakabilda sjukliga kärlförändringar.
- Dessa stora minskningar i PVR var starkt relaterade till en robust ökning av slagvolymen i höger hjärtkammare.
- Fynden tyder på att det lägre dosintervallet i studien (480–960 mg) är optimalt.
Dessa data från CS1-003-studien, tillsammans med de nyligen kommunicerade prekliniska data från vårt HDAC-hämmarprogram, som bekräftar vårt HDAC-hämmarprograms dosberoende positiva påverkan på tillbakabildning av sjukliga kärlförändringar i små lungartärer, lägger en grund för antagandet att CS1 kan ha sjukdomsmodifierande egenskaper i PAH.
Expanded Access-programmet för CS1 vid PAH
Sedan den 30:e januari 2024 är CS1 tillgängligt under FDA:s "Expanded Access Program" (EAP) (“Compassionate Use”) som en förlängning av den pågående Fas II-studien som utvärderar CS1 i den sällsynta sjukdomen pulmonell arteriell hypertension (PAH). EAP tillåter Cereno att samla in säkerhets- och effektdata avseende långtidsexponering av CS1 hos patienter med PAH enligt ett formellt godkänt FDA-protokoll. Initiativet kommer således inte bara stödja behandling av PAH-patienter, utan även möjliggöra för Cereno att samla in ytterligare dokumentation av CS1-användning inför diskussioner med myndigheter samt ge data för utformningen av vår Fas IIb/III-pivotalstudie med CS1.